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引用本文：中華人民共和國國家衛生健康委員會. 淋巴瘤診療規范（2018年版）[J]. 腫瘤綜合治療電子雜志, 2019, 5(4): 50-71.

全文PDF下載鏈接： http://www.jmcm2018.com/CN/Y2019/V5/I4/50

淋巴瘤（lyphoma）是我國最常見的惡性腫瘤之一。根據國家癌癥中心公布的數據，2014年我國淋巴瘤的確診發病率為5.94/10萬，2015年預計發病率約為6.89/10萬。由于淋巴瘤病理類型復雜，治療原則各有不同，為進一步提高淋巴瘤診療能力和規范化水平，配合抗腫瘤藥品供應保障有關政策調整，保障醫療質量與安全，現對《中國惡性淋巴瘤診療規范（2015年版）》進行修訂和更新。

應當結合患者的臨床表現、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查和病理學等進行診斷。

（一）臨床表現

淋巴瘤的癥狀包括全身和局部癥狀。全身癥狀包括不明原因的發熱、盜汗、體重下降、皮膚瘙癢和乏力等。局部癥狀取決于病變不同的原發和受侵部位，淋巴瘤可以原發于身體的任何器官和組織，通常分為原發于淋巴結和淋巴結外兩大類。最常見表現為無痛性的進行性淋巴結腫大。如有以上述癥狀的患者在基層醫院就診時，應予以重視，并盡早轉診至上級醫院或腫瘤?？漆t院。

（二）體格檢查

應特別注意不同區域的淋巴結是否增大、肝脾的大小、伴隨體征和一般狀態等。

（三）實驗室檢查

應完成的實驗室檢查包括血常規、肝腎功能、乳酸脫氫酶（laCTate dehydrogenase，LDH）、β2微球蛋白、紅細胞沉降率、乙型肝炎和丙型肝炎病毒檢測以及骨髓穿刺細胞學和活檢等，還應包括人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）篩查在內的相關感染性篩查。對原發胃的黏膜相關邊緣帶B細胞淋巴瘤，應常規進行幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）染色檢查；對NK/T細胞淋巴瘤患者，應進行外周血EB病毒DNA滴度檢測。對于存在中樞神經系統受累風險的患者應進行腰穿，予以腦脊液生化、常規和細胞學等檢查。

（四）影像學檢查

常用的影像檢查方法：計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、核磁共振（nuclear magnetic resonance，MRI）、正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET-CT）、超聲和內鏡等。

1. CT：目前仍作為淋巴瘤分期、再分期、療效評價和隨診的最常用影像學檢查方法，對于無碘對比劑禁忌證的患者，應盡可能采用增強CT掃描。

2. MRI：對于中樞神經系統、骨髓和肌肉部位的病變應首選MRI檢查；對于肝、脾、腎臟、子宮等實質器官病變可以選擇或者首選MRI檢查，尤其對于不宜行增強CT掃描者，或者作為CT發現可疑病變后的進一步檢查。

3. PET-CT：目前是除惰性淋巴瘤外，淋巴瘤分期與再分期、療效評價和預后預測的最佳檢查方法。對于下列情況，有條件者推薦使用PET-CT：①PET-CT可作為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）以及 氟脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）親和性高的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）亞型治療前分期以及再分期的常規檢查，并用Deauville五分量表（表1）評估病變緩解情況。但對于FDG親和性差的淋巴瘤亞型（如惰性淋巴瘤），治療前的分期檢查仍以增強CT掃描為首選。②如果有影像學的臨床指征，PET-CT 可用于治療中期療效評價，但仍處于臨床研究階段，故根據中期PET-CT結果更改治療方案仍須慎重。③對于HL和多數彌漫性大B細胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），如果PET-CT提示有明確的骨髓受累，則無需行骨髓活檢。④PET-CT可以作為惰性淋巴瘤向侵襲性更強的病理類型轉化時活檢部位選擇的依據。⑤PET-CT對于療效和預后預測好于其他方法，可以選擇性使用。

4. 超聲：可用于淺表淋巴結和淺表器官（如睪丸、甲狀腺、乳腺等）病變的診斷和隨診，但一般不用于淋巴瘤的分期診斷。對于淺表淋巴結和淺表器官（如睪丸、乳腺等）病變的診斷和治療后隨診具有優勢，可以常規使用；對于腹部、盆腔淋巴結檢查可以選擇性使用；對于肝、脾、腎、子宮等腹盆腔實質性器官的評估，可以作為CT和MRI的補充，尤其是不能行增強CT掃描時。在淺表淋巴結切除活檢時，選取超聲檢測聲像圖異常的淋巴結，有助于提高活檢的準確度。超聲引導下穿刺活檢也應用于深部淋巴結、肝臟、縱隔等部位的病變診斷。

5. 同位素骨掃描：淋巴瘤骨受侵患者的全身骨顯像缺乏特征性改變，難以與骨轉移瘤、多發性骨髓瘤、骨結核、骨纖維異常增殖癥、甲狀旁腺功能亢進、感染性疾病等鑒別，需要結合患者的病史、實驗室檢查和其他影像學檢查。

常規骨掃描（99Tcm-MDP）對初治HL患者的臨床評估價值有限，但骨掃描對原發骨淋巴瘤治療后隨訪觀察和預后評估作用優于CT。

（五）其他針對性檢查

（1）可疑胃腸道受侵的患者應行胃鏡、腸鏡檢查。

（2）常規進行心電圖檢查；有心血管基礎疾病、高齡或擬應用蒽環類藥物者選擇性進行超聲心動圖檢查。

（3）擬用博來霉素、且有肺基礎病變者應進行肺功能檢查。

（六）病理學檢查

病理學檢查是淋巴瘤診斷的主要手段。對于淋巴結病灶，應盡可能切除完整淋巴結。如果淋巴結病灶位于淺表，應盡量選擇頸部、鎖骨上和腋窩淋巴結?？招踞槾┐虄H用于無法有效、安全地獲得切除或切取病變組織的患者。初次診斷時，應首選切除或切取病變組織；對于復發患者，如果無法獲得切除或切取的病變組織標本，可通過空芯針穿刺獲取的病變組織進行病理診斷。

淋巴瘤的病理診斷需綜合應用形態學、免疫組織化學（Immunohistochemistry，IHC）、遺傳學和分子生物學技術以及流式細胞術等，尚無一種方法可以單獨定義為"金標準"。

1.形態學：在淋巴瘤病理診斷中非常重要，不同類型的淋巴瘤具有特征性和診斷性的形態學特點。

2.IHC：可用于鑒別淋巴瘤細胞的免疫表型，如B或T/NK細胞、腫瘤細胞的分化及成熟程度等。通過組合相關的IHC標記物，進行不同病理亞型的鑒別診斷。

3.熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢測技術：可以發現特定的染色體斷裂、易位或擴增等，對特定染色體異常相關淋巴瘤的輔助診斷有指導意義，如Burkitt 淋巴瘤相關的t（8；14）易位、濾泡性淋巴瘤相關的t（14；18）易位、結外黏膜相關淋巴組織邊緣區淋巴瘤相關的t（11；18）易位、套細胞淋巴瘤相關的t（11；14）易位以及雙打擊或三打擊高級別B細胞淋巴瘤相關的MYC（8q24）、BCL2（18q21）和BCL-6（3q27）重排等。

4.淋巴細胞抗原受體基因重排檢測技術：淋巴細胞受體基因單克隆性重排是淋巴瘤細胞的主要特征，可用于協助鑒別淋巴細胞增殖的單克隆性與多克隆性，以及無法通過IHC診斷的淋巴瘤，是對形態學和IHC檢查的重要補充。

5.其他：包括原位雜交、二代測序（Next-generation sequencing，NGS）、流式細胞技術等，是常規病理學診斷方法的有益補充。

隨著新檢測方法的出現，淋巴瘤的病理診斷也隨病理研究的深入，出現新的改變。在2017年修訂版WHO淋巴瘤分類中，間變大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）分為ALK 陽性ALCL、ALK 陰性ALCL和乳房植入相關的ALCL。ALK陰性ALCL的部分患者存在融合性突變，其中存在6p25染色體DUSP22和IRF4 重排的患者預后好，存在TP63重排的患者預后差；而血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）與具有濾泡輔助性T細胞（follicular helper T cells，TFH）表型的結內外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL），則被認為應歸為一類。

2014版Lugano會議對Ann-Arbor 分期系統進行了修訂，適用于HL和原發淋巴結的NHL，而對于某些原發淋巴結外的NHL，如慢性淋巴細胞白血病、皮膚T細胞淋巴瘤、原發結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤和原發胃、腸道、中樞神經系統淋巴瘤等，則難以適用，這些原發于特殊結外器官和部位的NHL，通常有其專屬的分期系統。

放射治療是淋巴瘤綜合治療的重要組成部分，實施中如何選擇放療線束、射野和劑量，由具體病例的治療目的和診療條件決定?？刹捎霉庾?、電子和質子等射線束以達到對靶區的合理涵蓋及正常組織的最大保護。復雜放療技術如調強適形放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、屏氣和呼吸門控、影像引導、甚至質子治療，可在特定情況下，特別是在以治愈為目的預期生存期較長的患者中，顯著提高臨床獲益，予以酌情推薦。

根據放療目的和作用，淋巴瘤放射治療的適應證分為：①根治性治療；② 綜合治療的一部分；③ 化療不能耐受或抗拒、殘存病灶的挽救治療；④姑息治療。

放療設野分為：全淋巴照射（total lymphoid irradiation，TLI）和次全淋巴照射（sub-Total lymphoid irradiation，STLI）。TLI通常包括斗篷野+鋤形野+盆腔野（在未行脾切除的病例中還需要進行脾照射），STLI可以省略部分受照區域，目前已不再用于HL綜合治療中。受累野照射（Involved field radiotherapy，IFRT）僅照射化療前受累淋巴結的整個淋巴結區域，受累野范圍包括所有已知腫瘤的部位和臨近區域；隨著影像診斷和適形放療技術的發展，IFRT在HL和侵襲性淋巴瘤中，被更精準的累及淋巴結（involved-node radiotherapy ，INRT）或累及部位照射（involved-site radiotherapy ，ISRT）所替代。

附：

INRT：化療前充分對腫瘤進行評估，在放射治療體位下行PET-CT檢查，并融合至化療后放療的定位CT中，準確照射所有化療前大體腫瘤位置，即為INRT。該定義強調：一是射野就是化療前大體腫瘤體積（Gross-tumor volume，GTV）的范圍，二是必須有化療前精確的治療體位下的PET-CT評估。

ISRT：無法獲取化療前治療體位下的PET影像時，可以通過適度增大射野來涵蓋治療中的不確定性因素。參考化療前后的影像學信息，勾畫出化療前腫瘤位置，并外放一定邊界對不確定性予以補償。

ISRT靶區定義與勾畫：

ISRT結內病變：目前ISRT作為化療敏感的NHL和HL標準靶區勾畫方法。計劃需要以CT模擬為基礎，融合其他現代顯像手段如PET和MRI。ISRT的靶區主要目的是包括初診時累及的淋巴結。射野包全化療前或手術前最初的所有受累區域，但排除臨近的正常組織，比如肺、骨、肌肉、腎臟等?；熐盎蚧顧z前GTV是勾畫臨床靶區（Clinical Target Volume，CTV）的基礎。出于對存在疑問的亞臨床病灶和對原始腫瘤顯像準確性的考慮，可以在設置CTV時，基于臨床判斷適當擴充邊界。對于惰性NHL，采用單純放療時，傾向采用擴大照射野。例如，FL的射野應該較同樣受累時的DLBCL化療后的射野更大。照射時在CTV基礎上充分考慮器官運動形成的內靶區（internal target volume，ITV），之后形成計劃靶區（planning target volume，PTV）。

ISRT結外病變：結外病變的射野原則與結內病變類似。但在某些結外器官原發病變中，CTV需要包括整個器官，如眼、乳腺、胃、唾液腺和甲狀腺。在其他的結外器官中，如肺、骨和皮膚等，可考慮部分器官照射。多數情況下，不需進行未受累淋巴結的預防照射。

放療劑量：HL的根治劑量為36～40 Gy，化療后達晚期緩解（complete remission，CR）（亞臨床病灶）20～30 Gy。低度惡性NHL的根治性照射劑量為24～30 Gy，DLBCL化療CR后鞏固性放療30～40 Gy，PR后的鞏固劑量為40～50 Gy。結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤（Extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTL）的根治照射劑量為50～56 Gy。

作為一組臨床特點不盡相同、診斷標準與治療方式各異的惡性腫瘤，在診斷時，需明確淋巴瘤患者的病理亞型和預后不良的分子病理改變，通過相關影像診斷技術明確患者分期，綜合臨床表現和實驗室檢查，根據各自的預后風險的評判標準，判斷其預后；選擇包括合理的內科治療手段（化療、靶向治療和（或）生物免疫治療等）、放療及必要的手術治療等，進行綜合治療。以期最大限度地實現臨床治愈或疾病長期無進展生存，最大限度地改善患者的生活質量。

淋巴瘤常見中醫證型虛實夾雜，多為兩種或多種證候要素組成的復合證候；可分為氣虛、陰虛、血虛、痰濕、血瘀、氣滯等六種證候；目前中醫治療淋巴瘤主要在減輕內科治療和放療后的不良反應，改善食欲、體力及免疫低下等方面發揮輔助治療的作用，對于終末期患者起支持治療的作用。

適應人群：內科治療及放療期間、治療后恢復期及晚期患者。

治療方法：口服湯藥、中成藥、中成藥制劑及外敷、針灸等其他中醫療法。

（一）霍奇金淋巴瘤（HL）

HL是一種獨特的淋巴系統惡性疾病，男性多于女性，男女之比為1.4∶1～1.3∶１。其發病年齡在歐美發達國家呈較典型的雙峰分布，分別在15～39歲和50歲以后；而包括中國在內的東亞地區，發病年齡多在30～40歲，呈單峰分布。

1. 臨床表現：90%的HL以淋巴結腫大為首發癥狀，多起始于一組受累的淋巴結，以頸部和縱隔淋巴結最常見，隨著病情進展可逐漸擴散到其他淋巴結區域，晚期可累及脾、肝、骨髓等?；颊叱踉\時多無明顯全身癥狀，20%～30%的患者可伴有B癥狀，包括不明原因的發熱、盜汗和體重減輕，還可以有瘙癢、乏力等癥狀。

2. 病理分類及診斷：根據2017年修訂版WHO淋巴瘤分類，HL分為經典型和結節性淋巴細胞為主型兩大類型，經典型HL（Classic Hodgkin lymphoma，cHL）可分為4種組織學亞型，即結節硬化型、富于淋巴細胞型、混合細胞型和淋巴細胞消減型；結節性淋巴細胞為主型少見，約占HL的10%。

HL起源于生發中心的B淋巴細胞，形態學特征表現為正常組織結構破壞，在混合性細胞背景中散在異型大細胞，如Reed–Sternberg（R-S）細胞及變異型R-S細胞。典型R-S細胞為雙核或多核巨細胞，核仁嗜酸性，大而明顯，細胞質豐富；若細胞表現為對稱的雙核時則稱為鏡影細胞。結節性淋巴細胞為主型HL中的腫瘤細胞為淋巴細胞為主型（lymphocyte predominant，LP）細胞，過去稱為淋巴細胞和組織細胞（lymphocytic-histocytic cell，L-H細胞），細胞核大、折疊，似'爆米花樣'，故又稱為爆米花（popcorn）細胞，其核仁小、多個、嗜堿性。LP被PD-1陽性的T細胞環繞。越來越多的證據提示完全呈彌漫生長的結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma nodular lymphocytic predominance type，NLPHL）和富于T細胞/組織細胞的大B細胞淋巴瘤重疊。

診斷HL應常規檢測的IHC標記物包括CD45（LCA）、 CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3、MUM1、Ki-67和EBV-EBER。cHL常表現為CD30（+）、CD15（+）或（-）、PAX5 弱（+）、MUM1（+）、CD45（-）、CD20（-）或弱（+）、CD3（-），BOB1（-）、OCT2（-/+）、部分病例EBV-EBER（+）。NLPHL為CD20（+）、 CD79ɑ（+）、BCL6（+）、CD45（+）、CD3（-）、CD15（-）、CD30（-）、BOB1（+）、）OCT2（+）、EBV-EBER（-）。在進行鑒別診斷時需增加相應的標記物，以鑒別ALCL或DLBCL等。治療和預后相關的標志物包括PD-1、PD-L1和P53等。

骨髓細胞學檢查顯示骨髓有核細胞增生活躍或明顯活躍，部分病例嗜酸粒細胞增多。若腫瘤細胞骨髓漫潤，可找見本病特征性的R-S細胞。骨髓穿刺細胞學涂片找到R-S細胞陽性率較低，僅3%左右；骨髓活檢可提高到9%～22%。如有混合性細胞增生，小淋巴細胞明顯，呈流水樣結構，提示有cHL的可能，要引起注意。

3. 治療原則

（1）NLPHL：①IA/IIA期（無大腫塊）：觀察或局部放療。②IB/IIB期和IA/IIA期（有大腫塊）：局部放療 ±化療±利妥昔單抗治療。③III/IV期：化療 ± 利妥昔單抗 ± 局部放療。

一線化療方案可選擇ABVD方案（多柔比星+博來霉素+長春花堿+達卡巴嗪）、CHOP方案（環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）、CVP方案（環磷酰胺+長春新堿+潑尼松）等 ± 利妥昔單抗治療。

（2）cHL：①I和II期：化療2～6周期 + IFRT或ISRT。其中預后良好的早期HL，ABVD方案化療2～3周期，序貫IFRT或ISRT 20-30Gy，未達CR的患者可適當提高照射劑量；如化療后PET-CT評價代謝完全緩解（Complete metabolic response，CMR）的患者，如不選擇ISRT，需要延長化療至6周期。預后不良組中不具有巨塊的早期HL，ABVD方案化療4周期后，序貫30Gy IFRT；如在ABVD方案化療2周期后接受PET-CT復查，且評價為陽性（未達CMR）的患者，建議序貫BEACOPPesc方案2周期及30-36GyIFRT或INRT；具有縱隔巨塊、淋巴結直徑>5cm或存在B癥狀的早期預后不良的HL，ABVD方案化療4～6周期，序貫IFRT，未達CR的患者可適當提高照射劑量；或選擇BEACOPPesc方案化療2周期，序貫ABVD方案2周期和IFRT。②III和IV期：可以選擇ABVD方案化療8周期，未達CR或有大腫塊的患者，行IFRT；或選擇6周期BEACOPPesc方案化療，化療后PET-CT評價未達CMR的患者，序貫IFRT。對于>60歲的老年患者，可選用不含博來霉素方案（如AVD）治療。

初治患者的一線化療方案包括ABVD方案、Stanford V方案（多柔比星+長春花堿+氮芥+長春新堿+博來霉素+足葉乙苷+潑尼松，每周給藥）或BEACOPPesc方案（足葉乙苷+多柔比星+環磷酰胺+長春新堿+博來霉素+潑尼松+甲基芐肼）方案。復發/難治患者接受二線治療方案包括DHAP方案（地塞米松+高劑量阿糖胞苷+順鉑）、DICE方案（地塞米松+異環磷酰胺+順鉑+足葉乙苷）、ESHAP方案（足葉乙苷+甲強龍+高劑量阿糖胞苷+順鉑）、GDP方案（吉西他濱+順鉑+地塞米松）、GVD方案（吉西他濱+長春瑞濱+脂質體多柔比星）、ICE方案（異環磷酰胺+卡鉑+足葉乙苷）、IGEV（異環磷酰胺+吉西他濱+長春瑞濱）、miniBEAM方案（卡氮芥+足葉乙苷+阿糖胞苷+米爾法蘭）和MINE方案（美司那+異環磷酰胺+米托蒽醌+足葉乙苷）等。對于一般狀態好的年輕患者，解救治療緩解后，應該選擇高劑量化療聯合自體造血干細胞移植（High dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation，HDC/AHSCT）作為鞏固治療，對于初治時未曾放療的部位，也可放療。對于復發/難治患者可以選擇程序性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）單抗作為解救治療。對于CD30陽性的復發/難治患者，可選擇CD30單抗（brentuximab vedotin，BV）。

4.HL預后因素（見附件3.1）

（1）初治早期HL的不良預后因素：不同研究組關于早期HL的不良預后因素略有不同。

（2）晚期HL的不良預后因素：國際預后評分（international prognostic score，IPS）：①白蛋白< 40g/L；②血紅蛋白< 105g/L；③男性；④年齡≥ 45歲；⑤Ⅳ期病變；⑥白細胞增多，≥ 15×109/L；⑦淋巴細胞減少，占白細胞比例< 8%和（或）計數< 0.6×109/L。

（3）早期PET-CT評估結果：無論診斷時分期早晚，化療2～3周期后進行PET-CT評估，結果為陰性的患者，預后明顯優于陽性患者。

（二）非霍奇金淋巴瘤（NHL）

1.彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）

DLBCL是 NHL中最常見的類型，在歐美地區占成人NHL的30%～40%，我國約占35%～50%。

（1）臨床表現：DLBCL中位發病年齡為50～60歲，男性略多于女性。DLBCL臨床表現多樣，依據原發部位和病變嚴重程度而不同，初起時多表現為無痛性淋巴結腫大，但淋巴結外的病變比例可達40%～60%，可以原發于任何淋巴結外組織器官。臨床病程呈侵襲性，表現為迅速增大的腫物。約1/3的患者伴有B癥狀，半數以上患者LDH升高。約50%的患者初診時為III-IV期。

（2）病理診斷及分類：DLBCL的主要病理特征是體積較大的異常淋巴樣細胞彌漫性生長，破壞正常淋巴結結構。DLBCL包括多種變異型和亞型（見附件1）。

診斷DLBCL常規IHC標記物包括CD19、CD20、PAX5、CD3、CD5、CD79α、CyclinD1、Ki-67；通常表現為CD19（+）、CD20（+）、PAX5（+）、CD3（-）。DLBCL診斷后，為進一步探討腫瘤細胞起源（生發中心或非生發中心），可以選擇Han's分類（CD10、BCL-6、MUM-1）或Choi分類（GCET1、FOXP1、CD10、BCL-6、MUM-1），也可以增加CD30、CD138、ALK等進行鑒別診斷；建議所有DLBCL患者常規檢測EBER，以鑒別EBV陽性DLBCL（非特指型）。建議所有DLBCL患者常規檢測BCL-2、BCL-6、C-MYC免疫組化，如果表達強且廣泛，Ki-67指數>80%陽性，尤其是生發中心細胞型，最好再增加相應的FISH檢測，以鑒別伴MYC、BCL2和（或）BCL6重排的高級別B細胞淋巴瘤。如果沒有條件做FISH檢測，要評價MYC蛋白（40%為界值），BCL-2（>50%界值），稱雙表達（Double express，DE）淋巴瘤，提示預后不良。 另外預后和治療的相關指標還包括PD-1、PD-L1和P53等。

骨髓細胞學：當DLBCL骨髓侵潤時，可見到瘤細胞胞體較大，染色質粗糙，核仁多個、但不明顯，胞質灰藍色、有少量空泡。

（3）預后指標：國際預后指數（International Prognostic Index，IPI）是目前國際上常用的DLBCL預后評分系統[26]。此系統依據5個獨立的不良預后因素，即年齡>60歲、Ⅲ～Ⅳ期、結外累及部位數目>1、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）行為狀態（performance status，PS）評分≥2、血清LDH水平>正常上限，每一個不良預后因素為1分。 0～1分為低危組；2分為低中危組；3分為高中危組；4～5分為高危組。對于應用利妥昔單抗治療的患者，可以采用修正的IPI預后指數（Revised IPI，R-IPI），此系統包含與IPI相同的5個獨立不良預后因素，每一個不良預后因素為1分。0分為預后非常好；1～2分為預后好；3～5分為預后差。對于年齡≤60歲的患者，可以采用年齡調整的IPI預后指數（Age adjusted IPI，aaIPI），aaIPI有3個不良預后因素，包括：分期III～IV期、血清LDH水平>正常上限和ECOG PS評分≥2，其中0分為低危、1分為中低危、2分為中高危、3分為高危。近年來在IPI基礎上將年齡和LDH進一步分層形成的NCCN-IPI預后系統，更能準確預測患者預后。NCCN-IPI也由上述5種不良預后因素構成，但年齡分為3個組，年齡＞40歲而≤60歲，積1分，年齡＞60歲而≤75歲，積2分，年齡＞75歲，積3分；血清LDH水平分兩組，＞1倍至≤3倍，積1分，＞3倍，積2分；結外受累定義為骨髓、中樞神經系統、肝臟、消化道或肺的受累；ECOG評分≥2分；分期III-IV期。最高積8分，NCCN-IPI評分0～1分為低危組；評分2～3分為低中危組；評分3～4分為高中危組；評分≥6分為高危組（見附件3.2）。

（4）治療原則：DLBCL的治療原則是以內科治療為主的多學科綜合治療。內科治療包括化療和免疫治療。治療策略應根據年齡、IPI評分和分期等因素而定。對高腫瘤負荷患者，可以在正規化療開始前給予一個小劑量的誘導治療，藥物包括潑尼松±長春新堿，以避免腫瘤溶解綜合征的發生。對乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）攜帶或感染患者，應密切監測外周血HBV-DNA滴度，并選擇適當的抗病毒治療。

①I和II期DLBCL的初始治療：對I和II期無大腫塊患者，可以選擇R-CHOP方案化療3～4周期 + 放療，或R-CHOP方案化療6周期 ± 放療。對I和II期有大腫塊患者，可以選擇R-CHOP方案6～8周期 ± 放療。

②III和IV期患者的初始治療 ：可選擇參加臨床試驗，或進行R-CHOP 方案化療6～8個周期?？蛇x擇治療開始前和治療結束時進行PET-CT檢查，根據其結果制定和調整治療方案。化療后未達CR的患者，針對殘存病灶行ISRT。初治患者化療后療效評價CR或未確認的完全緩解（Uncomfirmed Complete remission，CRu），放療30～40Gy，部分緩解（Partial Response，PR）患者，放療40～50Gy。

③年齡超過 80 歲的虛弱患者：初始治療可以選擇R-miniCHOP方案。左室功能不全的患者初始治療可以選擇RCEPP方案、RCDOP方案、DA-EPOCH-R方案、RCEOP方案和RGCVP方案。

④中樞神經系統（Central nervous system ，CNS）預防：伴有 4～6 個CNS受侵的危險因素的患者（危險因素包括：年齡 ＞ 60 歲、 LDH 升高、 III 期或 IV期、 ECOG PS ＞ 1、結外病變 ＞ 1、腎或腎上腺受累）、病變累及鼻旁竇、椎旁，HIV 相關淋巴瘤、 原發睪丸和乳腺的DLBCL ，發生CNS受侵的風險可能會增加，應考慮中樞神經系統預防。預防的方法存在爭議，可采用鞘內注射4 ～ 8 劑的甲氨蝶呤和（或）阿糖胞苷，或全身應用 3 ～ 3.5 g/m2甲氨蝶呤進行預防性治療。

⑤一線鞏固治療：治療后達到CR的年輕高危患者可以考慮進行HDC/AHSCT。

⑥解救治療：對適合HDC/AHSCT的患者，可采用的解救化療方案包括：DICE方案、DHAP方案、ESHAP方案、GDP方案、ICE方案和MINE方案。先用解救化療方案 ± 利妥昔單抗進行誘導治療，緩解后行HDC/AHSCT。對不適合HDC/AHSCT的患者，可采用的解救治療方案包括：苯達莫司汀單藥、CEPP方案、CEOP方案、DA-EPOCH方案、GDP方案、GemOx方案；以上方案可聯合利妥昔單抗。也可采用利妥昔單抗單藥或姑息性放療。部分患者僅能接受最佳支持治療。合適的患者也可考慮行異基因造血干細胞移植治療。

（5）特殊原發部位DLBCL

1）原發中樞神經系統DLBCL：是指原發于腦內或眼內的DLBCL，不包括硬腦膜淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、淋巴瘤繼發中樞神經系統受侵及免疫缺陷相關淋巴瘤。原發中樞神經系統DLBCL不足NHL的1%，約占原發腦腫瘤的2%～3%。中位發病年齡約為60歲，男性略多于女性。

①臨床表現：50%～80%的患者出現局灶性癥狀，常伴有精神和反應水平的改變；由于顱內壓升高可引起惡心、嘔吐、頭痛等癥狀。軟腦膜病變可導致頭痛和非對稱性顱神經功能異常。眼內淋巴瘤表現為視力模糊、視野缺損等。

②診斷：影像學上表現為中樞神經系統的結節或腫物。MRI是首選的檢查方法，可見病灶在T1加權像呈低信號或等信號，T2加權像呈高信號，常伴有水腫。病理學檢查仍為確診本病所必需，可通過立體定向穿刺活檢或開顱活檢取得。在無法取得腫瘤組織活檢時，腦脊液細胞學檢查陽性也可接受，腦脊液流式細胞分析可作為輔助性診斷手段。需與本病鑒別的疾病包括脫髓鞘疾病、亞急性梗死及感染所致的顱內占位性病變、腦膠質瘤和轉移瘤。尤其應注意鑒別影像學表現與本病相似和激素治療有效的疾病，如多發性硬化和神經系統結節病。

原發中樞神經系統DLBCL的血管周圍浸潤更為明顯，腫瘤細胞形態多類似生發中心母細胞，基本上起源于非生發中心B細胞，Ki-67陽性細胞比例常超過90%。病理診斷時免疫組化檢查抗體選擇與DLBCL相同。

③治療原則：本病的治療以內科治療為主。皮質激素類藥物可以迅速緩解癥狀，但若未經化療或放療，腫瘤多在短期內復發。在活檢前，不推薦使用皮質激素類藥物，但顱內高壓危及生命時除外。化療是最主要的治療，選用藥物的原則是能透過血腦屏障。首選的化療方案為包含高劑量甲氨蝶呤的方案，可聯合利妥昔單抗，能夠有效延長患者生存時間。一線治療達到CR/CRu的患者可進行鞏固治療，包括HDC/AHSCT、高劑量阿糖胞苷+/-足葉乙苷。化療抗拒或未達CR患者建議放療。復發耐藥的患者可選擇高劑量甲氨蝶呤±利妥昔單抗方案（緩解期≥12個月）、替莫唑胺±利妥昔單抗方案、包含高劑量阿糖胞苷的方案、拓撲替康單藥、培美曲塞單藥等，解救治療有效患者可考慮HDC/AHSCT。

放療可有效縮小腫瘤，緩解癥狀，與單純支持治療比較，可延長患者生存時間。放療方法一般是全腦照射+局部腫瘤區照射。但單純放療復發率高，且可造成一定神經毒性，因此僅限于不能接受化療的患者。放療可以作為化療后的鞏固治療，但對于化療后獲得CR的老年患者（>60歲），行鞏固放療的利弊尚有一定爭議。手術在本病中的作用僅限于活檢，完整切除腫瘤并無益處。

④預后：本病惡性程度較高，支持治療的中位生存時間僅為2～3個月，單純手術為3～5個月，單純放療約為12～16個月，經含高劑量甲氨蝶呤方案化療后為25～84個月。最重要的預后因素為年齡和體力狀況評分。

2）原發睪丸DLBCL：原發睪丸DLBCL占睪丸腫瘤的3%～9%，占NHL的1%～2%。DLBCL是原發睪丸淋巴瘤最常見的病理類型，占80%～90%。本病是60歲以上男性最常見的睪丸惡性腫瘤，中位發病年齡約65歲。

①臨床表現：多表現為睪丸無痛性腫物或腫脹，少數表現為陰囊疼痛。診斷時雙側睪丸同時受累者約占20%，多達35%的患者在病程中對側睪丸受侵。腹膜后淋巴結腫大者可表現為腹痛和腹腔積液。B癥狀通常只見于晚期患者。本病易出現結外器官受累，包括中樞神經系統、皮膚、皮下組織、韋氏環、肺和胸膜等。其超聲表現主要為：睪丸體積增大，外形光整，睪丸內局限性或彌漫性低回聲區，邊界可清楚或不清楚，彩超顯示有豐富血供，病灶內可有正常睪丸血管穿行。

②治療原則：原發睪丸DLBCL應接受包括手術、放療和免疫化療在內的綜合治療。患者應接受睪丸切除和高位精索結扎術，術后應行免疫化療，并配合對側睪丸預防性放療和中樞神經系統預防性治療。Ⅱ期患者還可接受區域淋巴結照射。

③預后：本病在初始治療后10～14年仍可能出現復發。不良預后因素包括高齡、晚期、LDH升高、B癥狀、IPI指數高和未經手術或放療。

3）原發縱隔DLBCL：多見于年輕的成年人，中位發病年齡35歲左右，女性略多于男性。腫瘤細胞起源于胸腺B細胞，基因表達譜具有自身獨特性，與cHL相似性更高。不同于大多數DLBCL，70%表達CD23和PD-L1。CD30和CD23表達提示為原發縱隔DLBCL。

①臨床表現：臨床癥狀和體征多與快速增大的縱隔腫物相關，可致上腔靜脈壓迫綜合癥，心包積液和胸腔積液等。初治時病變常較局限，主要位于前上縱隔，可伴有鎖骨上、頸部和肺門淋巴結累及，復發后常伴有廣泛的結外器官或組織受侵。I-II期占80%左右，III-IV期少見。

②治療原則：化療方案的選擇尚存爭議?？蛇x擇的方案包括：R-DA-EPOCH或R-CHOP續貫R-ICE等。早期患者首選化療后序貫放療，無大腫塊且PET-CT陰性的女性患者可以考慮不放療。因采用CT評價，常可見殘存腫物影，無法鑒別是否為腫瘤殘存，推薦化療結束時采用PET-CT評估。復發耐藥患者的治療參照復發耐藥的DLBCL。

③預后：預后優于非特指型DLBCL，采用R-DA-EPOCH方案治療的5年總生存（overall survival，OS）可以達到90%以上。不良預后因素包括：年齡大、一般狀態不佳、分期晚等。

2. 濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）

FL是歐美地區最常見的惰性淋巴瘤，約占NHL的20%～30%，包括我國在內的亞洲地區發病率較低，不足NHL的10%。中位發病年齡約60歲。

（1）臨床表現：主要表現為多發淋巴結腫大，亦可累及骨髓、外周血、脾臟、韋氏環、胃腸道和軟組織等，原發結外者少見。晚期患者多見，約占70%左右。

（2）病理診斷：形態學上表現為濾泡中心細胞和中心母細胞的增生，多為濾泡樣結節狀生長。根據中心母細胞的數量，將FL分為3級：每個高倍鏡視野0～5個中心母細胞為1級、6～15個為2級、15個以上為3級，FL3級可以進一步分為3a級和3b級，其中3b表現為中心母細胞呈片狀分布且缺乏中心細胞。診斷FL應常規檢測的IHC標記物包括CD19、CD20、PAX5、CD3、CD10、BCL-2、BCL-6、LMO2、CD21和Ki-67，也包括鑒別診斷所需的標記物，如鑒別慢性淋巴細胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（Small lymphocytic lymphoma，SLL）和套細胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma，MCL）的CD23、CD5、cyclin D1。FL常存在t（14；18）易位及所致的Bcl-2蛋白過表達，但隨著級別的升高有不同程度的丟失，為確診帶來困難，必要時可以應用FISH進行BCL2檢測。

2017年修訂版WHO淋巴瘤分類新提出十二指腸型濾泡性淋巴瘤，其預后很好，需要與其他胃腸道解剖部位的濾泡性淋巴瘤區分開；新提出的伴IRF4基因重排的大B細胞淋巴瘤，常發生于韋氏環（Waldeyer ring）和頸部淋巴結，兒童及年輕人多見，組織學表現與經典FL一致，免疫組化顯示IRF4+、CD10+、BCL6+，分子檢測顯示有IRF4基因重排，該類型預后相對較好。另外把之前原位濾泡性淋巴瘤改為原位濾泡性腫瘤。

骨髓細胞學：當瘤細胞累及骨髓時，有核細胞增生可明顯活躍，以FL細胞增多為主，FL細胞較正常淋巴細胞大，胞核圓形或不規則形，核染色質較細，核仁隱約可見，胞質豐富，呈淡藍色，部分FL細胞可見空泡變性。FL的診斷主要依據病理組織學，當出現FL白血病時，骨髓或外周血可見一定數量的FL細胞。

（3）治療

1～2級FL屬于惰性淋巴瘤，治療策略如下。3級FL的治療等同于DLBCL。

①早期FL：Ⅰ、Ⅱ期FL的推薦治療可選擇放療、免疫化療±放療、利妥昔單抗±化療或觀察等待等。具體治療選擇應根據患者年齡、一般狀況和治療意愿，結合循證醫學證據作出選擇。有>7cm腫塊的患者，應按照晚期FL治療。

②晚期FL：以現有的治療手段，晚期FL仍被認為是一種不可治愈的疾病。多項研究結果顯示，對于晚期和低腫瘤負荷的FL患者，診斷后即刻治療與先觀察等待、待出現治療指征時再進行治療，患者的總生存時間并無差異。

FL的標準一線治療方案為利妥昔單抗聯合化療，也可考慮有癥狀部位的姑息放療及參加臨床試驗。化療方案可有多種選擇，無任一方案經證實可以顯著延長患者的總生存期（overall survival，OS）?？蛇x擇的化療方案包括CHOP方案和CVP方案、BR方案等。對于老年和體弱的患者，還可以選擇單藥利妥昔單抗，或單藥烷化劑（如苯丁酸氮芥、環磷酰胺）± 利妥昔單抗等。初治、高腫瘤負荷的患者，在誘導化療后達到CR或PR，可行利妥昔單抗維持治療。

晚期FL的治療指征為：可以參加合適的臨床試驗、有癥狀、威脅器官功能、繼發血細胞減少、大腫塊和病變持續進展。

③復發、難治FL的治療：對于復發的FL，仍可首選觀察等待，當出現治療指征時再開始解救治療。如復發或進展距離末次應用利妥昔單抗6個月以上，還可聯合利妥昔單抗治療。根據一線治療后復發或進展發生的時間，可選擇的二線解救化療方案包括一線化療方案、含氟達拉濱的聯合方案以及所有DLBCL的二線解救治療方案。對于快速進展的FL，應首先排除是否發生組織學類型的轉化。可疑發生轉化的臨床表現包括LDH升高、某一受累區域不對稱性快速生長、出現結外病變或新出現的B癥狀等。如PET-CT檢查顯示某一受侵部位標準攝取值（Standarized uptake value）顯著增高，應警惕發生組織學類型的轉化，需對可疑發生轉化的部位進行組織活檢，明確病理類型。復發或進展時發生轉化的FL，預后較差，對部分誘導化療后緩解的患者，可以考慮進行HDC/AHSCT或異基因造血干細胞移植。轉化型淋巴瘤進展時建議再取活檢并根據結果進行治療（有可能復發病灶為轉化前病理類型）。

④預后：FL國際預后指數（Follicular lymphoma international prognostic index，FLIPI）有FLIPI1和FLIPI2兩個評分系統，分別包含5個獨立的預后不良因素，均將患者分為3個風險組，0 ～1分為低危組，2分為中危組，≥3分為高危組。FLIPI1是回顧性研究分析利妥昔單抗上市前的治療情況得出的，5個不良預后因素分別為年齡≥60歲、>4個淋巴結區域受累、Ⅲ～Ⅳ、LDH升高和血紅蛋白<120g/L；低危、中危和高危組患者的10年OS分別為71%、51%和36%。FLIPI2 為應用利妥昔單抗治療后，經前瞻性研究分析得出的，5個不良預后因素分別為年齡≥60歲、淋巴結最長徑>6cm、骨髓侵犯、β2微球蛋白升高和血紅蛋白<120g/L；低危、中危和高?；颊叩?年OS分別為98%、88%和77%，5年PFS分別為79%、51%和20%（見附件3.3）。

3. 邊緣區淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）

MZL是起源于邊緣區的B細胞淋巴瘤，屬于惰性淋巴瘤。按照起源部位的不同，分為3種亞型：即結外MZL [也稱為黏膜相關淋巴組織（mucosa- associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤]、淋巴結MZL和脾MZL。其中MALT淋巴瘤最常見，也是我國最常見的惰性淋巴瘤亞型。MALT淋巴瘤的預后優于淋巴結MZL和脾MZL。

MZL的病因與慢性感染或炎癥所致的持續免疫刺激有關。如胃MALT淋巴瘤與幽門螺旋桿菌（Helicobacterpylori，Hp）的慢性感染有關，甲狀腺MALT淋巴瘤與橋本氏甲狀腺炎有關，腮腺MALT淋巴瘤與干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）有關，丙型肝炎病毒感染與淋巴結MZL和脾MZL有關。

MZL的病理診斷更多的是一種排除法，免疫標記物無特異性，需在除外其他類型的小B細胞淋巴瘤后方可診斷，CD21和CD23常顯示擴大的濾泡樹突狀細胞網。病理學形態上常表現為小的淋巴細胞克隆性增生，引起邊緣區增寬，生發中心萎縮，可見濾泡"植入"現象和淋巴上皮病變。在鑒別診斷MALT淋巴瘤或者淋巴結邊緣區淋巴瘤伴有漿細胞分化時建議添加κ和λ。

骨髓細胞學：有核細胞增生明顯活躍，有絨毛的淋巴細胞顯著增多，粒、紅兩系百分率均減低，巨核系細胞數量變化不定。

（1）MALT淋巴瘤：MALT淋巴瘤最常見的原發部位是胃腸道，其中胃原發者占約80%～85%。約2/3的患者為局限期，1/3的患者為廣泛期，骨髓受侵的比例約為10%～15%。

1）原發胃MALT淋巴瘤

①臨床特點：癥狀包括消化不良、返酸、腹痛和體重減輕等，B癥狀不常見，胃出血比例約為20%～30%、穿孔比例約為5%～10%。Ⅰ和Ⅱ期患者可占80%～90%，90%的患者Hp陽性。胃鏡下可表現為胃黏膜紅斑、糜爛和潰瘍等。

②病理診斷：胃MALT淋巴瘤需要胃鏡活檢病理診斷，常規進行Hp染色。MALT淋巴瘤的典型形態是小的淋巴細胞密集增生，浸潤并破壞黏膜上皮，形成淋巴上皮病變。IHC標記物包括CD3ε、CD5、CD10、CD19、CD20、PAX5、CD23和Cyclin D1。在除外了FL、CLL/SLL和MCL后，結合形態及B細胞表型方可診斷為MALT淋巴瘤。為了判定胃MALT淋巴瘤是否具有Hp依賴性，可以通過FISH或PCR法檢測t（11；18）易位，以提示抗Hp治療的耐藥情況。當體積大的轉化淋巴細胞呈實性或片狀增生時，應診斷為DLBCL伴有MALT淋巴瘤。

③治療原則：I期：Hp陽性患者首選抗Hp治療，此后胃鏡隨診Hp清除情況，但t（11；18）易位患者抗Hp治療后需接受放療。對于抗Hp治療無效或 Hp陰性患者，首選放療。不適合接受放療的患者，可考慮單藥利妥昔單抗治療。Ⅲ、Ⅳ期：無治療指征者可選擇觀察等待，有治療指征的患者可參考晚期FL的治療原則，手術治療僅限于發生大出血和穿孔等特殊情況。

2）非胃原發MALT淋巴瘤

①臨床特點：非胃MALT淋巴瘤呈現惰性進程，預后與原發胃MALT淋巴瘤近似。常見非胃MALT淋巴瘤發病部位包括唾液腺、肺、頭頸部、眼附屬器、皮膚、甲狀腺和乳腺等。

②治療原則：Ⅰ、Ⅱ期首選放療。因治療可能產生嚴重并發癥者，也可觀察等待或單藥利妥昔單抗治療。Ⅲ、Ⅳ期參考晚期FL的治療。

（2）淋巴結MZL

①臨床特點：占所有淋巴瘤的1.5%～1.8%，中位發病年齡60歲，男女比例相仿，晚期病變多見。主要累及淋巴結，偶可累及骨髓和外周血。大部分患者表現為無痛性多發淋巴結腫大，需注意除外MALT淋巴瘤或脾MZL合并淋巴結受累的患者。

②病理診斷：結構特點與脾MZL相近，免疫表型無特異性，與其他MZL亞型近似。

③治療原則：參考FL的治療原則。

④預后：5年生存率為60%～80%，預后判斷可參考FLIPI。

（3）脾MZL

①臨床特點：占淋巴瘤的2%，中位發病年齡50歲，男女比例相當。常累及脾、脾門淋巴結，也常累及骨髓、外周血和肝臟。主要表現為脾大，可伴有自身免疫性血小板減少、貧血，外周血中可見毛細胞。實驗室檢查必須包括丙型肝炎病毒的檢測。

②病理診斷：組織結構與淋巴結MZL相似，免疫表型無特異性?？梢罁撬杌蛲庵苎谐霈F的異常小淋巴細胞，且同時伴有脾大的臨床表現，在排除了CLL/SLL、MCL、FL等之后方可診斷。

③治療原則：對于無癥狀、無進行性血細胞減少、無脾腫大的患者可先觀察等待。對伴有脾腫大且丙型肝炎病毒陽性的患者，如不存在丙型肝炎治療禁忌，可給予抗丙型肝炎治療。對伴有脾腫大、但丙型肝炎病毒陰性的患者，如無癥狀也可先觀察等待；對有癥狀的患者，首選單純脾切除或利妥昔單抗單藥治療。對于上述治療后進展的患者，可參考晚期FL的治療原則。

④預后：伴有大腫塊及一般狀況差者預后差。

4. 慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）

CLL/SLL屬于惰性B細胞淋巴瘤，CLL和SLL是同一種疾病的不同表現，SLL通常無白血病樣表現，CLL則以骨髓和外周血受累為主。國際慢性淋巴細胞白血病工作組（The International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia，IWCLL）對SLL的定義為：有淋巴結腫大和（或）脾腫大、無因骨髓受侵導致的血細胞減少、外周血B細胞數<5×109/L。SLL需由淋巴結活檢的組織病理學確診，而流式細胞學通常足以診斷CLL，診斷困難時需淋巴結活檢及骨髓活檢。CLL需達到以下標準：外周血克隆性B細胞計數≥5×109/L；外周血中特征性的成熟小淋巴細胞顯著增多，淋巴細胞中不典型淋巴細胞及幼稚淋巴細胞≤55%；典型的免疫表型為CD19+、CD5+、CD23+、CD20弱+、CD43+/-、CD10-、CyclinD1-；流式細胞學確認B細胞呈克隆性異常。

CLL/SLL在歐美國家約占NHL的7%～10%，是歐美國家最常見的白血病類型。亞洲及我國CLL/SLL的發病率較低，約占NHL的1%～3%。中位發病年齡65歲，男女比例1.5～2：1。

（1）臨床表現：病變通常累及外周血、骨髓、淋巴結和肝脾。臨床表現多樣，大部分患者可無癥狀，部分可出現乏力、自身免疫性貧血、感染、肝脾和淋巴結腫大。

（2）病理診斷：典型的CLL/SLL細胞為單一性，彌漫性浸潤，有假濾泡形成，細胞核染色質顆粒狀是其特點，可見增殖中心。IHC表型：CD5+、CD23+、CD43+或-、CD10-、CD19+、CD20弱+。需要鑒別診斷時可以針對性增加其他標記物，如Cyclin D1、CD10和BCL-6等。增殖灶的出現易誤診為反應性增生，前期都有單克隆B細胞增生癥（Monoclonal B-cell lymphocytosis，MBL）。

細胞學診斷：

血象：外周血RBC和HGB早期多為正常，晚期可見減低。WBC增高，多為（30～100）×109/L；淋巴細胞數持續增高，分類時以分化較好的CLL性淋巴細胞為主，常＞50%，可達80%～90%，其形態類似正常淋巴細胞，但細胞核形不規則、呈深切跡或核裂隙，核染色質呈不規則聚集、胞質量少、灰藍色多無顆粒。破碎細胞（即籃狀細胞）多見；可見少量幼淋巴細胞增多，通常＜2%。晚期可見血小板減少。如果沒有髓外組織侵潤，外周血CLL表型的單克隆性淋巴細胞必須≥5x109/L。

骨髓象：骨髓有核細胞增生明顯活躍或極度活躍。淋巴細胞高度增生，以異常的成熟小淋巴細胞為主，占40%以上，甚至高達90%。細胞大小和形態基本與外周血一致，形態異常不明顯，核可有深切跡或裂隙，核染色質不規則聚集，核仁無或不明顯，有少量胞質，無顆粒。還可夾雜一些中到大的淋巴細胞。原、幼淋巴細胞一般＜5%。幼淋巴細胞數目增多與疾病進展相關。當幼淋巴細胞大于55%時，可診斷為B幼淋巴細胞白血?。≒rolymphocytic leukemia，PLL）。粒系、紅系及巨核系細胞三系明顯減少。當患者伴發溶血時，幼紅細胞可顯著增生。

（3）分期：SLL參考Lugano分期；CLL參考Rai和Binet分期系統（見附件2.2）。

（4）治療

① SLL：Ⅰ期患者采用局部放療；Ⅱ～Ⅳ期患者，如無治療指征可以觀察等待，有治療指征時參考CLL的治療原則。

② CLL：Rai 0～Ⅱ期的低危和中危患者，如無治療指征可以觀察等待；有治療指征時按照FISH檢測及p53基因突變結果、患者一般狀態和合并癥情況，選擇相應的治療方案。Ⅲ～Ⅳ期的高?；颊呷缬羞M行性血細胞減少，按照FISH檢測及p53基因突變結果、患者一般狀態和合并癥情況，選擇相應的治療方案。應注意CLL的支持治療，如腫瘤溶解綜合征、感染和自身免疫性血細胞減少的處理。

③ 治療指征：適合參加臨床試驗；出現明顯的疾病相關癥狀，如嚴重乏力、盜汗、體重下降和非感染性發熱；威脅臟器功能；持續增大的大腫塊，如脾大超過左肋緣下6cm，淋巴結直徑>10cm；淋巴細胞計數>200×109~300×109/L，或存在白細胞淤滯癥狀；進行性貧血和進行性血小板下降。

④ 一線治療方案的選擇：無del（17p）/p53基因突變，年齡<65歲或≥65歲無嚴重合并疾病患者，推薦FCR方案，FR方案，苯達莫司汀+/-利妥昔單抗，伊布替尼，大劑量甲強龍+利妥昔單抗等治療。年齡≥65歲或<65歲有合并疾病患者，推薦伊布替尼，苯達莫司汀+/-利妥昔單抗，苯丁酸氮芥+利妥昔單抗，大劑量甲強龍+利妥昔單抗，苯丁酸氮芥單藥，利妥昔單抗單藥等方案治療。體弱、伴嚴重合并疾病不能耐受嘌呤類藥物治療的患者，可選擇伊布替尼，苯丁酸氮芥+利妥昔單抗，大劑量甲強龍+利妥昔單抗，利妥昔單抗單藥，單藥苯丁酸氮芥治療。緩解后對于有微小殘存腫瘤（Minimal residual disease，MRD）≥10-2的患者可考慮來那度胺維持治療。

存在del（17p）基因改變的患者，對上述免疫化療方案療效均欠佳，建議參加臨床試驗。推薦的一線治療包括：伊布替尼，大劑量甲強龍+利妥昔單抗，緩解后對于有MRD≥10-2的患者可考慮來那度胺維持治療。年輕、有供者的患者考慮異基因造血干細胞移植。

⑤ 復發耐藥患者治療方案的選擇：如治療后緩解持續時間≥2年，可繼續使用前一治療方案；如治療后緩解期＜2年，可根據FISH檢測及p53基因突變結果、患者年齡及合并疾病情況，選擇前一線治療方案中未曾應用的免疫化療或靶向藥物組合。首先推薦分子靶向藥物及其組合方案，包括伊布替尼，利妥昔單抗+PI3K抑制劑（Idelalisib），新型CD20單抗（Ofatumumab，Obinutuzumab），Bcl-2抑制劑（Venetoclax），來那度胺等，治療緩解后可考慮來那度胺維持治療。

（5）預后：SLL/CLL患者的生存期為2～15年，與預后差相關的因素包括分期晚，存在del（11q）和del（17p）改變，p53基因突變，流式細胞術檢測CD38陽性腫瘤細胞比例≥30%或ZAP70陽性細胞比例≥20%或免疫球蛋白重鏈可變區（Immunoglobulin heavy chain variable region，IGHV）突變率≤2%，CD49d≥30%，復雜核型（≥3個染色體異常）等。CLL-IPI預后分期系統綜合了細胞遺傳學、IGHV突變狀態、β2-微球蛋白及年齡、分期等因素，可以很好的對CLL進行預后危險度分層。

5. 套細胞淋巴瘤（MCL）

MCL約占NHL的5%～10%，男女比例為2～3：1，中位發病年齡65歲左右。自然病程可以分為侵襲性和惰性。經典型MCL占大部分，具有侵襲性生長特點，同時對治療的反應類似惰性淋巴瘤，屬不可治愈疾病。既往多藥聯合化療的生存期約為3～5年，近年來隨著HDC/AHSCT及新藥研究的進展，生存期得到明顯延長。少部分惰性MCL，稱為白血病樣非淋巴結性MCL，分子遺傳學變異較少，無p53基因突變或缺失，不表達或低表達SOX11，其病程類似于惰性淋巴瘤，預后較好。

（1）臨床特點：最常累及淋巴結、骨髓、消化道、脾臟和韋氏環，診斷時70%為Ⅳ期。骨髓受侵率可達50%～100%，下消化道受侵率為80%～90%，上消化道受侵率約為40%，消化道受侵在內鏡下常表現為多發性息肉樣病變。

（2）病理診斷：MCL的腫瘤細胞為形態一致的小至中～大的淋巴細胞，細胞核表面略不規則，生長方式多樣，包括套區性、結節性和彌漫性。由于其預后差，所以鑒別診斷非常重要，需要與CLL/SLL、FL和MZL相鑒別。IHC標記物選擇包括CD20、PAX5、CD3、CD10、CD23、MUM-1，SOX11和CD138。大多數患者有CD5+、Cyclin D1+的表達特點，而在Cyclin D1 -時確診困難，需要尋找其他證據，如可以采用FISH方法檢測t（11；14），這對診斷MCL的敏感度和特異度都很高。此外，2017年修訂版WHO淋巴瘤分類將MCL分為兩種類型：一種為經典 MCL，表現為SOX11陽性，IGHV無突變或少突變，臨床侵襲性強，預后差，還可以出現更具侵襲性的變異型母細胞型和多形性型，常伴p53突變；另一種為白血病性結外MCL，常累及外周血、骨髓及脾，表現為SOX11陰性，伴IGHV突變，臨床呈惰性，預后較好，但是如果p53突變，預后變差。

骨髓細胞學：腫瘤細胞累及骨髓時，骨髓涂片中可見數量不等的異常淋巴細胞增多，腫瘤細胞胞體大小不一，胞核多為圓形或輕度不規則，多見一個大而畸形的核仁，染色質細致彌散，胞質較豐富，呈淡藍色。

（3）治療：對MCL患者應進行全面檢查，準確分期，以指導治療選擇。發生母細胞變或有中樞神經系統癥狀者應進行腦脊液和腦MRI檢查，對于擬診為Ⅰ、Ⅱ期的患者，應進行內鏡檢查除外胃腸道侵犯。

① 治療策略：經典型MCL，Ⅰ、Ⅱ期患者采用化療+利妥昔單抗+放療，或單純放療；Ⅱ期伴大腫塊及Ⅲ、Ⅳ期患者采取分層治療策略：對于年齡60～65歲以上，或一般狀況較差、不適合HDC/AHSCT的患者，采用化療+利妥昔單抗治療，延長生存期；對于年齡小于60～65歲，一般狀況較好、適合HDC/AHSCT的患者，應選擇含大劑量阿糖胞苷的方案聯合利妥昔單抗（R）誘導治療，緩解后行HDC/AHSCT，之后R維持治療可進一步獲益。2016版血液和淋巴組織腫瘤分類新增加的兩個亞型如白血病性非淋巴結套細胞淋巴瘤和原位套細胞腫瘤由于病情進展緩慢且不可治愈，不需要馬上開始治療而采用觀察和等待的策略，在有治療指征如患者有癥狀或病情快速進展或腫瘤負荷非常大等時才需要治療。

② 一線治療方案：尚無標準治療方案，推薦患者參加臨床試驗。對于年齡大、一般狀況差、不適合HDC/AHSCT的患者，可以采用低強度化療作為初始治療，推薦方案包括COP、CHOP、R-CHOP、VR-CAP、B-R和降低劑量的R-HyperCVAD/R-MA交替方案等。對于年輕患者可以采用高強度化療方案誘導緩解，行HDC/AHSCT作為一線鞏固治療，之后利妥昔單抗維持治療3年，推薦方案包括CALGB方案、R-Hyper-CVAD/R-MA交替方案、R-CHOP/R-ICE交替方案、NORDIC/R+HD-Ara-C交替方案、R-CHOP/R-DHAP交替方案等。目前新型靶向藥物如伊布替尼（ibrutinib），聯合利妥昔單抗（IR）序貫R-HyperCVAD/R-MA等有望改變MCL一線治療的模式。

③二線治療方案：無標準治療方案，可選用與上述一線方案無交叉耐藥的方案，如含苯達莫司汀的B-R方案、R-BAC方案，也可用FCR和FMR方案等。二線鞏固治療可考慮異基因造血干細胞移植。同樣值得推薦的是新型靶向藥物如硼替佐米、來那度胺和伊布替尼及其聯合方案。

（4）預后：國際預后指數IPI源于侵襲性淋巴瘤的生存數據，也可以作為MCL的預后指標，但預后判斷效能較差。簡易套細胞淋巴瘤國際預后評分系統（MIPI ）對MCL的預后分層效果較好，被廣泛采用。而其他不良預后因素還包括Ki-67、p53和母細胞轉化等。其中Ki-67是獨立于MIPI的最重要的生物學預后指標，結合Ki-67指數和MIPI評分系統的聯合評分系統（MIPI-c），能夠更好地區分預后，也被推薦采用（見附件3.4）。

6.伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）

BL屬于高度侵襲性NHL，可分為地方流行性、散發性和免疫缺陷相關性等3個變異型。BL約占NHL的3%～5%，約占兒童NHL的40%。

（1）臨床特點：流行型BL主要發生于非洲赤道地區和巴西東北部，高峰發病年齡在4～7歲，男女之比為2∶1，多累及頜骨，EBV陽性率>95%。散發型BL散布于世界各地，主要發生在兒童和青年，男女之比為3∶1～2∶1，腹部受累多見，EBV陽性率<30%。免疫缺陷相關型多發生于艾滋病患者，常累及淋巴結和骨髓。BL是細胞倍增周期最短的腫瘤，生長迅速。BL結外受侵常見，頭頸、腹部、骨髓和中樞神經系統等是其最常受累及的部位。

（2）病理診斷：經典型BL形態學表現為較均一的中等大小腫瘤性B細胞彌漫增生，核分裂象及凋亡很明顯，常見星空現象。腫瘤細胞起源于生發中心，IHC免疫表型常表現為sIgM+、單一輕鏈+、CD19+、CD20+、CD22+、c-Myc+、CD10+和Bcl-6+、Bcl-2-、CD5-、CD23-、MUM-1-和TdT-。增殖指數非常高，Ki-67陽性率近100%。即使形態學、免疫表型都是典型的BL，也要采用FISH進行MYC檢測，其中t（8；14）占約80%，t（2；8）和 t（8；22）占15%；鑒別診斷包括伴MYC、BCL-2和（或）BCL-6重排的高級別B細胞淋巴瘤和Burkitt樣淋巴瘤伴11q異常。EBV-EBER檢測對BL是必須的，但我國更多的是散發性患者，EBV-EBER陰性多見。

骨髓細胞學：骨髓增生明顯活躍或極度活躍。典型的BL細胞為中到大的淋巴細胞，大小不一并易見成堆分布；白血病細胞胞核較大，多為圓形或不規則形，核染色質呈粗顆粒狀，有1至多個大小不等的明顯核仁；胞質多少不定，強嗜堿性并含有大小不一、數量較多的脂質空泡呈穿鑿樣，而且細胞核上也可見空泡。涂片中退化細胞多見，粒系、紅系細胞增生受抑制。

（3）治療：以化療為主，但CHOP方案療效不理想，高劑量強化治療可提高療效。聯合利妥昔單抗可以改善患者長期生存率，特別是對60歲以上的患者獲益更大。應進行中樞神經系統預防性治療，并充分預防腫瘤溶解綜合征的發生。根據高危或低危，BL 可選擇的化療方案包括：CODOX-M（低危）、CODOX-M/IVAC方案（高危）、劑量調整的EPOCH或HyperCVAD/HD-MA方案。二線化療可采用R-ICE、R-GDP、R-IVAC等方案，完全緩解者可考慮HDC/AHSCT或異基因造血干細胞移植。

（4）預后：散發型、成人、分期晚、LDH高、骨髓受侵和HIV陽性為BL不良預后因素。

7. 淋巴母細胞淋巴瘤（Lymphoblastic lymphoma，LBL）

LBL占成人NHL的3%～4％，占兒童NHL的40％左右，屬于高度侵襲性淋巴瘤?？梢苑譃門細胞來源（T-LBL）和B細胞來源（B-LBL），T-LBL占LBL的80%以上，B-LBL約占LBL的10%～15%。 LBL與急性淋巴細胞白血病（Acute lymphocyte leukemia，ALL）是屬于不同臨床表現及不同發展階段的同一種疾病，WHO分型將骨髓中原始和幼稚淋巴細胞比率≥25%定義為ALL。

（1）臨床表現：T-LBL的典型臨床表現為前縱隔巨大腫塊所致的咳嗽、氣短，可伴有胸腔積液、骨髓及中樞神經系統受侵常見。B-LBL往往表現為淋巴結腫大，以皮膚或骨受侵常見。

（2）病理診斷：在細胞形態上，LBL主要表現為中等大小的腫瘤細胞呈彌漫性生長，細胞核圓形、不規則或扭曲，核仁不明顯，胞質少，染色質細，核分裂易見。LBL免疫表型以TdT（+）為特點，也可以增加CD99、CD10協助母細胞分化的判定。其中B-LBL的免疫表型為sIg-、cIg+、CD10+、CD19+、CD20-或+、PAX5+；T-LBL的免疫表型為 CD3ε+或-、CD2+、CD4+、CD8+、CD1α+或-和CD7+。CD7、CD43不能單獨作為T淋巴細胞的標記物。細胞幼稚時，需要增加CD34、CD117、MPO、Lys等檢測，以鑒別急性髓細胞白血病。由于LBL來源于不成熟階段的淋巴細胞，可出現腫瘤細胞同時表達B或T淋巴細胞的標記，甚至表達NK或髓系細胞的分子標記，這種情況不少見，尤應注意。當病變發生在縱隔時，需要追加上皮相關標記物（如AE1/AE3和CK19等）和T/B細胞基因克隆性重排來與胸腺瘤鑒別診斷。B-LBL常伴發有一些特定基因異常，如BCR-ABL1、ETV6-RUNX1及KMT2A重排等，在條件允許情況下，建議行相關遺傳學檢查。

骨髓細胞學：骨髓有核細胞增生多為極度活躍或明顯活躍，以原和幼淋巴細胞增生為主，常伴有形態異常；原淋巴細胞外形呈圓形、橢圓形或有尾狀突起；胞核多為圓形，核大，核染色質粗細不均、排列不規則，核可見凹陷、折疊、切跡及裂痕等。細胞胞質量少，核漿比高。粒系增生明顯受抑制，粒細胞顯著減少，甚至不見。紅系細胞增生也明顯受抑，幼紅細胞少見或不見。巨核系細胞多數顯著減少或不見，血小板少見。退化細胞明顯增多。核分裂象細胞易見。在T-LBL中發現有嗜酸性粒細胞在淋巴瘤細胞周圍浸潤，需排除嗜酸性粒細胞增多和髓系增生伴有FGFR1基因的8p11.2細胞遺傳學異常。

血象：白細胞計數多數增高，少數可高達100x109/L。

（3）治療：無論是Ⅰ期還是Ⅳ期患者，均應按全身性疾病治療。LBL患者應采用ALL的治療方案，對于年輕成人患者，兒童ALL治療方案的療效優于成人方案。治療過程包括誘導治療、鞏固強化、維持治療等幾個階段。為預防腫瘤溶解綜合征，可先采用糖皮質激素+環磷酰胺預治療。誘導治療推薦采用VDCLP方案，也可以采用 Hyper-CVAD/HD-MA 方案。盡早開始腰椎穿刺、鞘內注射，預防中樞神經系統受侵。誘導治療達到完全緩解后應繼續進行鞏固強化治療。對無骨髓受侵的患者，可以考慮在鞏固化療后盡快行HDC/AHSCT。HDC/AHSCT后的患者應給予MTX聯合6-巰基嘌呤（6-MP）或6-硫代鳥嘌呤（6-TG）維持治療，總的治療周期至少2年。初治高危和復發難治的患者，可以選擇異基因造血干細胞移植。對于t（9；22）/BCR-ABL 陽性的患者可采用化療聯合伊馬替尼治療，化療方案中可不再加用左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase，L-ASP）。推薦伊馬替尼持續應用至維持治療結束。

（4）預后：兒童LBL預后明顯優于成人。其他不良預后因素包括白細胞計數高、中樞神經系統受累、達到完全緩解的時間長、誘導化療結束后有殘存病變等。某些基因異常與預后不良相關，如t（9；22）、t（4；11）、t（8；14）、復雜核型、亞二倍體或近3倍體等，而t（12；21）患者預后較好。

8.外周T細胞淋巴瘤，非特指型（Peripheral T-cell lymphoma，not otherwise specified，PTCL-NOS）

PTCL是一組起源于胸腺后成熟T淋巴細胞的淋巴系統惡性腫瘤，PTCL-NOS是PTCL中最常見的一種類型。在歐美國家，PTCL-NOS占所有NHL的7%～10%，亞洲國家發病率明顯高于歐美，占所有NHL的15%～22%。由于其在形態學、免疫學、遺傳學和臨床表現上都無特異性，所以只有在排除其他獨立分型的T細胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS的診斷。

（1）臨床表現：發病常見于中老年人，中位發病年齡55歲，PTCL-NOS無明顯性別差異。多表現為淺表淋巴結腫大，半數伴B癥狀。結外常累及皮膚及皮下組織、肝脾、消化道、甲狀腺及骨髓等。初診時多為Ⅲ、Ⅳ期。

（2）病理診斷：PTCL-NOS是成熟（外周）T細胞發育階段的腫瘤。病理組織學為豐富的高內皮小血管增生、上皮樣組織細胞增生及炎性細胞浸潤的混合性背景。瘤細胞形態多樣且變化大，可以由小、中等或大細胞組成，多數為中到大細胞，胞質淡染，胞核多形性，不規則，染色質多或泡狀，核仁明顯，核分裂象多見；常見免疫表型為CD3+、CD4+、CD5+、CD45RO+、CD7-、CD8-。腫瘤細胞常表達CD3ε和CD2等T細胞相關抗原，而丟失一種或多種其他成熟T細胞抗原（CD5或CD7），提示T細胞存在克隆性增殖；同時，PTCL-NOS的TCR基因常表現為克隆性重排，當其與淋巴組織反應性改變鑒別困難時，可借助TCR基因重排檢測方法來輔助診斷。診斷時還需要注意鑒別濾泡輔助T細胞來源的淋巴瘤，如AITL、淋巴結外周T細胞淋巴瘤伴濾泡輔助T細胞表型和淋巴結濾泡型T細胞淋巴瘤等。此外，在DLBCL的細胞多形性明顯時，酷似T細胞特點，也需要進行鑒別，所以B細胞標記物（如CD20和PAX5等）不可缺少。在伴有多量漿細胞增生時，請注意漿細胞的克隆性。PTCL-NOS包括三種亞型，分別過表達 GATA3、TBX21和細胞毒基因，GATA3 型預后差。

骨髓細胞學：骨髓有核細胞增生多明顯活躍，以淋巴細胞增生為主，ATL細胞常＞10%，可高達80%以上。粒系細胞、幼紅細胞及巨核細胞常減少。

（3）治療

① 治療策略：PTCL-NOS本身是一組異質性的疾病，其最佳治療方案和治療策略仍在探索中。 對IPI低危或低中危的Ⅰ、Ⅱ期患者首先推薦參加臨床試驗或4～6個周期的化療聯合局部放療。對于IPI高?；蚋咧形５蘑瘛羝诨颊?，首先推薦參加臨床試驗，或者6～8個周期的化療聯合或不聯合局部放療。對于復發難治的PTCL-NOS患者，則推薦參加臨床試驗、應用二線方案治療或姑息性放療。

② 一線治療方案：預后不良年輕患者，推薦參加臨床試驗?？晒┻x擇的方案包括CHOP-21天方案、CHOP-14天方案、CHOEP方案、DA-EPOCH方案和HyperCVAD/MA方案等。對于不能耐受蒽環類藥物治療的患者，可考慮含吉西他濱等方案。對年輕患者，除ALK陽性的間變性大細胞淋巴瘤外，可以考慮HDC/AHSCR或異基因造血干細胞移植 。

③ 二線治療方案：優先推薦參加臨床試驗，否則接受二線解救治療（包括局部放療）。二線系統治療獲得CR或PR患者序貫HDC/AHSCT或異基因造血干細胞移植仍然是目前優先考慮的二線治療策略，是否計劃性采用HDC/AHSCT或異基因造血干細胞移植可能影響二線治療方案的選擇?？晒┻x擇的單藥方案包括：西達本胺、貝利司他、羅米地辛、普拉曲沙，還可選擇BV（針對CD30+PTCL）、吉西他濱、苯達莫司汀、來那度胺、硼替佐米等；可供選擇的聯合方案包括：DHAP方案、ESHAP方案、GDP方案、GemOx方案、ICE方案等。

（4）預后：PTCL-NOS總體預后差于侵襲性B細胞淋巴瘤患者，5年生存率為30%左右。預后評分系統包括IPI和 PTCL-NOS預后指數（prognostic index for PTCL-NOS，PIT），PIT包括年齡>60歲、LDH增高、PS評分≥2和骨髓受侵（見附件3.5）。

9.蕈樣肉芽腫和Sézary 綜合征（mycosis fungoides/sézary syndrome，MF/SS）

MF/SS是最常見的皮膚T細胞淋巴瘤（Cutaneous T cell lymphoma，CTCL），占NHL的2%～3%。MF占CTCL的60%，SS僅占5%。MF是一種以惰性表現為特征的原發皮膚的成熟T細胞淋巴瘤。SS是一種以侵襲性為特征的紅皮病性白血病MF變異型，以明顯的血液系統受侵和淋巴結腫大為其特征。

（1）臨床特點：MF臨床表現為多發性皮膚紅斑、斑塊和瘤樣結節。全身皮膚均可發生，常伴皮膚瘙癢。病程呈反復性進展，病變可局限于皮膚數月、數年、甚至幾十年，在疾病晚期可發生淋巴結和內臟受侵。約10%MF的皮損是廣泛性紅皮病。SS表現為廣泛性紅皮病伴外周血受侵（循環血中異常細胞占淋巴細胞比例＞5%），在皮損組織、淋巴結和外周血中可見到Sézary細胞。診斷SS應符合以下條件： Sézary細胞計數絕對值≥1×109/L，CD4+/CD8+細胞的比值≥10，腫瘤細胞免疫表型為CD3+、CD4+、CD5+、CD45RO+、CD7-、CD8-和存在T細胞克隆性增殖的證據。

（2）病理診斷：MF的診斷比較困難，可能需要經過幾年的觀察、多次活檢才能確診。小的、多形核淋巴細胞聚集在表皮或表真皮交界處，向表皮浸潤，形成Pautrier微膿腫是其特點。SS最主要的特征與MF類似。MF免疫表型通常為成熟記憶T細胞的表型，為CD3ε+、CD4+、CD45RO+、CD8-。偶見CD4-、CD8+的成熟T細胞表型，存在T細胞克隆性增殖的證據。本病需要與濾泡輔助性T細胞來源的淋巴瘤鑒別。MF非腫塊期的病理診斷困難，需要注意與非特異性皮炎鑒別，必須密切結合臨床。

（3）分期：請見皮膚T細胞淋巴瘤分期標準（見附件1.3）。

（4）治療：MF和SS目前尚無根治性治療方法，疾病分期是確定治療方法的主要依據。早期皮損不宜采用強烈的治療，以局部治療為主或綜合應用多種局部治療手段；ⅡB、Ⅲ、Ⅳ期和難治性病變可采用以全身系統治療為主的綜合治療或參加臨床試驗。治療方法包括皮膚針對性治療與全身治療，或相互之間的組合療法。皮膚針對性治療手段包括：外用皮質類固醇、氮芥軟膏或水溶液、維甲酸、光療、電子束放射等；全身治療手段包括：體外光照療法、細胞因子療法、靶向治療、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、單克隆抗體、全身化療等，難治或多次復發晚期患者可選擇性采用異基因造血干細胞移植。

①早期病變的治療：早期MF患者具有正常的細胞免疫功能，絕大多數患者采用局部治療手段即可，過早采用積極或較強烈治療并不能改善患者的預后。針對皮膚病灶的治療手段包括：外用皮質類固醇（中、高效力）；外用氮芥軟膏或水溶液；外用維甲酸（貝沙羅汀凝膠、他扎羅汀凝膠）；光療，采用紫外線（Ultraviolet，UV）照射：厚的斑塊用補骨脂素加長波紫外線照射（psoralen ultraviolet，PUVA），薄的斑片或斑塊用 窄譜UV（UVB）；全身皮膚電子線照射：適用于廣泛累及皮膚的病變。

②晚期或難治性病變的治療：有限的MF患者發展為侵襲性難治或晚期病變，其治療目標是減少腫瘤負荷、減輕癥狀以及減少轉化為侵襲性淋巴瘤的潛在風險。治療方法或藥物有體外光照療法、α-干擾素、地尼白介素（1）、伏立諾他、羅米地辛、西達本胺、阿侖單抗、硼替佐米、BV（Brentuximab Vedotin）、單藥化療（如吉西他濱、脂質體多柔比星、噴司他丁、瘤可寧、CTX、VP-16、替莫唑胺、MTX、普拉曲沙等）、聯合化療（如CVP方案、CHOP方案、ESHAP方案、EPOCH方案等）等等。組合療法可以是皮膚針對性治療+全身系統性治療，也可以是系統性治療相互聯合應用如體外光照療法聯合α-干擾素或維甲酸等。

（5）預后：MF患者的預后較好，5年生存率近90％，其預后因素取決于T分期（T3和T4）、是否有皮膚外的病變（淋巴結和內臟）和年齡（≥65歲）。SS患者預后通常不佳，中位生存期約2～4年。

10.結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤（ENKTL）

ENKTL是EBV相關淋巴瘤，90%以上患者的腫瘤組織中EB病毒陽性。該病在亞洲和南美洲較常見，歐美極少見。在中國的NHL患者中，結外NK/T細胞淋巴瘤占所有NHL中的9%。鼻腔是最常見原發部位，是該型淋巴瘤的原型，其次為鼻咽、扁桃體和口咽等上呼吸消化道器官，也可發生于皮膚、胃腸道、睪丸等結外器官。NK/T細胞淋巴瘤80%-90%來源于NK細胞，10%-30%來源于細胞毒性T淋巴細胞，但目前并未發現不同細胞來源疾病在臨床病理特征上存在明顯差異，故命名為NK/T細胞淋巴瘤，由于絕大部分原發于結外，因此2001、2008和2017年修訂版WHO淋巴瘤分類中，均采用ENKTL命名。

（1）臨床特點：ENKTL初診時年輕男性多見，B癥狀常見，一般狀態良好，腫瘤常局限于鼻腔或直接侵犯鄰近結構或組織，而較少有遠處淋巴結受侵或結外器官轉移，早期占大多數（70%~90%），III-IV期少見，約10%~30%。IPI評分多為低危組（0-1分）。上呼吸消化道是最常見的原發部位，占80%~90%，主要為鼻腔，其次為鼻咽和扁桃體等部位，上呼吸消化道外原發僅占全部患者的10%~25%，以皮膚軟組織和胃腸道最常見。

（2）病理診斷：ENKTL病理學特征為彌漫性淋巴瘤細胞浸潤，呈血管中心性、血管破壞性生長，導致組織缺血壞死以及黏膜潰瘍。壞死很常見，是導致漏診的主要原因。診斷所需IHC標記物包括CD3、CD56、CD2、CD4、CD5、CD7、CD8、CD45RO、CD20、PAX5、TIA-1、granzyme B、Ki-67及EBV-EBER等。典型的ENKL免疫表型為CD2+、CD3+、CD56+、TIA-1+、granzyme B+和EBV-EBER+。EBV-EBER陰性時診斷要謹慎，如果CD56+、CD3+、細胞毒標志物均表達可以診斷 ENKTL，如果CD3-、CD56-，則診斷PTCL-NOS。60%~90%的 ENKTL無TCR基因重排。本病還需注意與未分化癌相鑒別，應增加CK、EMA等上皮標記物檢測。PD-1、PD-L1、CD30和p53的表達與治療和預后相關。

（3）分期：可以采用Lugano分期系統對 ENKTL患者進行分期，分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ期，Ⅲ期病變歸入Ⅳ期。

（4）治療

①IE期無任何不良預后因素患者（年齡<60歲，ECOG 0-1分，LDH正常，I期，無原發腫瘤侵犯）：建議單純放射治療，放療采用擴大受累野，根治劑量50Gy。

②IE期伴有任何不良預后因素及IIE患者：建議放化綜合治療；放療采用擴大受累部位照射，根治劑量50Gy，化療推薦含L-ASP、培門冬酶（PEG-ASP）或者吉西他濱方案。

③晚期（III-IV）患者，傾向于使用含有L-ASP、PEG-ASP或者吉西他濱方案化療，如SMILE方案或GDP等新方案化療。含L-ASP或PEG-ASP方案的近期療效優于其他方案，但III-IV期患者預后差，即使采用新方案化療，中位生存期僅為8-12個月，5年總生存率仍然低于30%，優先考慮臨床研究。晚期化療達CR和PR的患者，加入放療可能改善預后。

ENKTL不同的原發部位CTV和照射劑量是放療成敗的關鍵，與腫瘤局部區域控制率和預后密切相關。早期患者應用大野照射和50 Gy根治劑量的局部區域控制率達到90%以上，5年生存率70%~80%；如果使用小野低劑量（<50 Gy）照射，局部復發率高達50%，5年生存率僅40%~50%。國內外多項研究結果證明，放療患者的局部區域控制率和5年無進展生存率、總生存率呈線性相關，低于50 Gy會導致局部區域治療失敗風險明顯增高，死亡風險也相應增加。

5.預后因素

目前NCCN指南推薦采用的預后模型為KPI、PINK和PINK-E模型，其中KPI包括B癥狀、LDH升高、區域淋巴結侵犯、III-IV期，PINK包括年齡＞60歲、遠處淋巴結侵犯、III-IV期、鼻外原發；如果PINK模型因素加上血漿EBV-DNA水平則形成PINK-E模型。

基于中國大樣本數據的預后模型中，包括年齡（＞60歲和≤60歲）、ECOG評分（≥2分和0-1分）、LDH升高、Ann Arbor分期（I期、II期、III-IV期）和原發腫瘤侵犯（Primary tumor invasion，PTI）；PTI定義為任何分期情況下，原發腫瘤侵犯鄰近器官或組織。

生物預后因素包括循環血EBV-DNA和Ki-67等。血漿EBV-DNA和腫瘤負荷有關，LDH增高、分期晚、B癥狀和IPI評分高的患者EBV-DNA濃度高。

NCCN（National Comprehensive Cancer Network，美國國立綜合癌癥網絡）；GHSG（Germ

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